Lycopeen en prostaatkanker

28 augustus 2017

Inleiding

Lycopeen is een carotenoide, dat door het lichaam niet in vitamine A kan worden omgezet. Juist vanwege de alternerende dubbele band is het een sterk anti-oxydant (1). Er zijn echter veel meer redenen om lycopeen preventieve en therapeutische effecten bij  kanker toe te dichten ; zie bijvoorbeeld 2. In dit artikel wil ik mij beperken tot lycopeen en kanker en wel specifiek lycopeen en prostaatkanker. Ik zal achtereenvolgens epidemiologisch onderzoek en de RCT’s (randomised controlled trials) in respectievelijk de preventieve en therapeutische sfeer bespreken.  Vervolgens zal ik het nut van lycopeen bij andere ziekten, zoals dat uit RCT’s gebleken is bespreken en dan nog respectievelijk de mogelijke mechanismen in relatie tot kanker en de interacties, zoals die uit experimenteel onderzoek naar voren lijken te komen. Er wordt afgesloten met een aantal conclusies en discussie.

Epidemiologisch onderzoek

Peters et al (3) vinden in een wat zij noemen prospectief onderzoek geen beschermend effect van lycopeen tegen prostaatkanker. Het is evenwel geen  echt prospectief onderzoek, maar een case-control-studie van geringe omvang en dus van geringe importantie. In een ook qua grootte vergelijkbaar onderzoek vonden Giovannuci et al (4) wel een inverse relatie tussen de lycopeeniname en het risico op prostaatkanker en wel het meest expliciet voor tomatensaus en prostaatkanker.  Nomura et al  (5) vonden in een niet prospectief onderzoek met grotere aantallen geen duidelijke aanwijzingen voor preventie van prostaatkanker door lycopeen. Kristal et al (11) vonden in een retrospectief onderzoek ook geen bewijs voor een preventieve werking van lycopeen ten aanzien van prostaatkanker. Veel beter zijn echte prospectieve onderzoeken met vaak grotere aantallen. Gann et al (6) deden er een gerelateerd aan de Physicians Health Study : zij vonden een duidelijke inverse relatie tussen lycopeen en de kans op prostaatkanker. Huang et al (7), maar ook Schuurman et al (8) konden echter weer geen preventieve rol van lycopeen ten aanzien van prostaatkanker aantonen. Het grootste prospectieve onderzoek, dat ik ken (137001 mannen werden er gevolgd!), laat een duidelijke inverse relatie tussen lycopeen en de kans op gevorderde prostaatkanker zien (9). Karppi et al (10) vervolgden slechts 997 mannen, bij wie later in 144 gevallen kanker werd geconstateerd ; zij vonden wel een inverse relatie tussen lycopeen en de totale kans op kanker, maar niet apart voor lycopeen en prostaatkanker, wat met deze kleine aantallen uiteraard bijna ondoenlijk is.

Grant (12) deed een ecologische studie : hij bekeek de prostaatkankersterfte in 41 landen en vergeleek deze met de tomaatconsumptie aldaar. Hij vond een duidelijke omgekeerde relatie.

In de genoemde epidemiologische studies spelen ‘confounding factors’ , zoals de term aangeeft een verstorende rol. Ook al is prospectief onderzoek beter en zeker wanneer het ook grotere aantallen betreft, randomised controlled trials (RCT’s) blijven mits goed uitgevoerd superieur. Het niveau van epidemiologisch onderzoek kan evenwel omhoog door voor storende factoren zoveel mogelijk te corrigeren en de onderzoeken op te tellen : we hebben het dus over meta-analyses (van epidemiologisch onderzoek). Zo’n analyse heeft bijvoorbeeld Giovannucci (13). Hij komt speciaal wanneer hij met de hoeveelheid lycopeen in de voeding rekening houdt op grond van 15 studies tot een positieve conclusie : lycopeen verlaagt het risico op prostaatkanker. Etminan et al (14) komen in een andere meta-analyse met 11 case-control en 10 cohortstudies (de laatste hebben de meeste zeggingskracht) tot eveneens een positieve conclusie.  In een derde meta-analyse, die ik vond, van Dagnelie et al (15), komt men wederom tot de conclusie, dat lycopeen de kans op prostaatkanker vermindert.

Gerandomiseerd onderzoek in de preventieve sfeer

Mohanty et al (16) gaven 40 patienten met intraepitheliale neoplasie van de prostaat (en dus een sterk verhoogd risico op prostaatkanker)  2 keer daags 4 mg lycopeen dan wel  niets extra’s.  Na een jaar bleek de PSA in de lycopeen-groep minder gestegen en was er in deze groep minder prostaatkanker. Dit is opmerkelijk, want er is geen bewijs dat een placebo uberhaupt het kankerrisico kan verminderen. Bunker et al (17) deden eveneens een gerandomiseerd onderzoek zonder placebo en wel bij Afro-Caribiese mannen met eveneens intraepitheliale neoplasie in de prostaat.  Zij gaven 81 mannen dagelijks een multivitamine met wel of geen 30 mg lycopeen. Hier bleek  na 1 dan wel 4 maanden geen effect op de PSA. Veel interessanter was natuurlijk een langere follow-up geweest om de prostaatkankerincidentie goed te wegen. Kortom er zijn aanwijzingen dat lycopeen bij risico-patienten de ontwikkeling van prostaatkanker vertraagt. Het onderzoek van Schwarz et al (19) pleit zeker niet tegen het voorgaande : bij mannen met een vergrote prostaat en stijgende PSA bleek  dagelijks 15 mg lycopeen de PSA-spiegel bij mannen met benigne hyperplasie in vergelijking met placebo te doen dalen, terwijl de prostaat niet groter werd, zulks in tegenstelling tot de placebogroep!

Een dwarsstraat : ook catechinen uit groene thee blijken in een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 60 risicopatienten de kans op prostaatkanker aantoonbaar te verlagen (18). Binnen een jaar waren er 9 kankergevallen in de placebo- en slechts 1 in de catechinengroep!

Er zijn verder aanwijzingen dat lycopeen de kans op nog meer vormen van kanker vermindert. Zo vinden Vrieling et al (60) in een RCT met placebo, dat  dagelijks 30 mg lycopeen bij personen met een vergroot risico op darmkanker, de spiegels van ‘insulin-like-growth-factor binding protein 1 en 2’ verhoogt ; dit past bij een mogelijk preventieve werking van lycopeen ten aanzien van het ontstaan van darmkanker.

Gerandomiseerd onderzoek in de therapeutische sfeer.

Kucuk et al (20) gaven mannen die vanwege lokale prostaatkanker op de nominatie stonden voor prostatectomie op gerandomiseerde basis dagelijks  3 weken lang 2 keer 15 mg lycopeen (15 mannen) dan wel geen lycopeen extra (11 mannen). Bij operatie bleek dat de tumoren in de lycopeengroep  zoals verwijderd aan de rand vaker tumorvrij waren en was er minder vaak naast de kanker intraepitheliale neoplasie aanwezig. De PSA was in de lycopeengroep gedaald en in de controlegroep gestegen, alleen deze variabele was in tegenstelling tot de eerste 2 niet significant verschillend.

Ansari en Gupta (21) deden bij 54 mannen met vergevorderde prostaatkanker na randomisatie het volgende : beide groepen ondergingen orchidectomie, maar slechts 1 groep kreeg er 2 keer daags 2 mg lycopeen bij. Na zes maanden bleek er in de lycopeen-groep vaker van een complete respons sprake en bleef progressie lager uit. De auteurs meenden ook dat  de lycopeengroep langer leefde, maar dat laatste is onjuist ; ze leefden wel langer, maar dit  verschil was in tegenstelling tot de eerder genoemde 2 variabelen, die verschilden, in dit onderzoek niet significant verschillend. Schroder et al (22) vonden met de combinatie van lycopeen, soja, isoflavonen, mariadistel en andere antioxydanten tezamen bij patienten die regulier waren behandeld en waarbij de PSA weer steeg, in vergelijking met placebo een 3 keer zo langzame stijging van de PSA dan met placebo.

Kumar et al (23) gaven mannen die op de nominatie stonden voor prostatectomie geen lycopeen dan wel 15, 30 of 45 mg lycopeen per dag een maand lang op gerandomiseerde basis. De eerste constatering was dat de gemiddelde lycopeenspiegel van de proefpersonen bij aanvang lager was dan het gemiddelde van  mannen van hun leeftijd. Lycopeen bleek veilig in genoemde doses (dit testen was de eerste doelstelling van hun onderzoek). Verder bleek het testosterongehalte niet te veranderen, maar het oestrogeengehalte wel : het steeg. Hun conclusie was ook (en dat is zoals verderop zal blijken een open deur intrappen) lycopeen nog wel eens op andere manieren iets tegen prostaatkanker zou kunnen doen, dan in de rol van antioxydant.

Vaishampayan et al (24) gaven op gerandomiseerde basis of 15 mg lycopeen  of 15 mg lycopeen plus 40 mg van een isoflavonenmengsel aan respectievelijk 38 en 33 mannen met prostaatkanker met stijgende PSA. Het bleek dat de ziekte bij respectievelijk 35 en 22 patienten stabiel bleef. De auteurs concludeerden terecht dat deze percentages aantonen dat de PSA in vergelijking met de verwachting vaker dan toevallig stabiel bleef. Wat zij misten is dat de PSA in de lycopeen alleen-groep vaker dan toevallig stabiel werd in vergelijking met de groep die lycopeen plus isoflavonen kreeg ; het verschil is zelfs tweezijdig getoetst met chi-kwadraat nog significant (P kleiner dan 0,05 ; zie 25). Dit onderzoek pleit er dus ook voor om isoflavonen in ieder geval niet tegelijkertijd met lycopeen in te nemen. Op interacties van lycopeen met nutrienten en medicamenten wordt verderop nader ingegaan. Samenvattend kunnen we zeggen dat uit de referenties 20, 21 en 23 voldoende bewijs naar voren komt, dat lycopeen de progressie van bestaande prostaatkanker op z’n minst vertraagt en referentie 22 spreekt dat zeker niet tegen.

Rol lycopeen blijkens RCT’s bij andere ziekten

Lycopeen in een dosering van 30 mg per dag bij patienten met door sporten geinduceerde asthma dit fenomeen in vergelijking met placebo tegen te gaan (26).

Een meta-analyse (!) van 12 interventiestudies laat zien dat lycopeensuppletie de systolische bloeddruk verlaagt en dat het LDL-cholesterol bij een suppletie van meer dan 25 mg per dag met zeker 10% verlaagt wordt, een effect dat volgens de onderzoekers kwantitatief vergelijkbaar is met dat van statines (27). Diabetes gaat vaak samen met cardiologische problematiek ; diabetes verergert en kan mentale achteruitgang bevorderen ; in ieder geval gaat lycopeen althans bij proefdieren dit laatste ook tegen (58). In een RCT vinden Neyestani et al (59) in overeenstemming met het voorafgaande, dat 10 mg lycopeen per dag in vergelijking met placebo  bij patienten met diabetes type-2 de oxydatieve stress vermindert en het IGM doet stijgen.

Dagelijks 16 mg lycopeen extra in olijfolie blijkt in een onderzoek bij 20 gezonde vrouwen in vergelijking met olijfolie verbranden van de huid significant tegen te gaan (28). Chandra et al (29) vonden in onderzoek met 18 personen met gingivitis  met dagelijks 8 mg lycopeen in vergelijking met placebo binnen 2 weken een duidelijke vermindering van de gingivitis. Lycopeen zou aan het lijstje orthomoleculaire middelen dat ik eerder in de Orthomoleculaire Koerier (30) beschreef  voor periodontitis toegevoegd kunnen worden. Verder blijkt lycopeen in een dagdosis van 16 mg lycopeen in een RCT ook effectief tegen orale submuceuze fibrose (65). Voorts blijkt lycopeen in RCT’s orale leukoplakie te laten afnemen ; het is echter niet duidelijk of lycopeen de kans op maligne ontaarding van leukoplakische plekken vermindert (71).

Lycopeen : (mogelijke) werkingsmechanismen in relatie tot kanker.

Werkingsmechanismen, juist ook van natuurlijke antikankermiddelen, zijn heel ingewikkeld en staan in hoge mate niet los van elkaar. Nochtans zal ik ook wat werkingsmechanismen betreft, proberen een plaatje van lycopeen te schetsen.

A)Chen et al (31) gaven 32 patienten voor prostatectomie 3 weken lang 30 mg lycopeen dan wel geen extra lycopeen. Na operatie bleek  DNA-beschadiging in de lycopeen-groep aantoonbaar minder dan in de controle-patienten. Dit suggereert dat de antioxydantwerking van lycopeen bij preventie en remming van de progressie van prostaatkanker van belang is. Zie ook 34.

B) In relatie tot het onderzoek van Chen et al, vonden Bowen et al (32) ten opzichte van eerder bij de lycopeengebruikers een daling van de PSA, maar ook zo goed als zeker in relatie hiermee in ieder geval, een toename van apoptose (zelfdoding van kankercellen) in de prostaatkankers.

C)Overigens lijkt het er ook op dat lycopeen ook prostaatkanker in de groei remt door remming van de gewone delingscyclus (36).

D)Talvas et al (33) vonden dat lycopeen bepaalde genen sterker tot expressie  en andere genen juist minder tot expressie doet komen. Vrijwel zeker is ook dit van belang.

E)Yang et al (35) vonden bij muizen ook een remming van de ‘vascular endothelial growth factor’ (VEGF) door lycopeen.  Dit wijst erop dat angiogenese-remming ook tot het antitumor-potentieel van lycopeen behoort.

F)Campbell et al (37) vonden dat lycopeen bij ratten het serumtestosteron kan verlagen ; mogelijk speelt dit ook bij de mens.

G)Verder blijkt lycopeen in celkweek de aanmaak van androgeenreceptoren te remmen (38) ; ook dit is defacto een anti-hormonaal effect : mogelijke stimulatie van de groei door testosteron wordt dan immers minder!

H)Stimulering van bepaalde kernreceptoren in plaats van remming remt ook de groei van prostaatkanker : juist lycopeen activeert deze (het gaat hier om de PPAR-gamma – en de LXR-alpha-receptor ; 39).

I)Eicosanoiden die de groei van prostaatkanker kunnen stimuleren kunnen of via cyclooxygenase (COX) of via lipoxygenase (LOX) en vooral via het 5-lipoxygenase (5-LOX) gemaakt worden : metabolieten van lycopeen remmen dit laatste enzym evenwel (40).

Er zijn dus vermoedelijk zeker 9 redenen en die dan nog deels interacteren, waarom lycopeen de groei van prostaatkanker kan remmen.

Interacties

Lycopeen uit tomatenpuree wordt duidelijk beter opgenomen dan lycopeen zittend in rauwe tomaten (41). De onderzoekers concludeerden terecht, dat de voedselmatrix een forse invloed heeft op de lycopeenopname. Al bevordert olijfolie de lycopeenopname, tot hogere lycopeenspiegels voert dat niet (42). De temperatuur is vermoedelijk met betrekking tot de puree een cruciale factor  om de voedselmatrix te veranderen : verhitting verbetert de bioavailability van lycopeen(64). Een en ander past ook bij de expliciet positieve bevindingen met betrekking tot  lycopeen onder ‘Epidemiologisch onderzoek’. Zuniga en Erdman (43) vonden dat bij de combinatie van sojakiemen en tomatenpoeder de opname van zowel caroteen als lycopeen lager was dan wanneer sojakiemen er niet bij werden gegeven ; de opname van isoflavonen uit de kiemen was echter met tomatenpoeder erbij weer beter. De lagere lycopeenopname in dit onderzoek  past bij wat  Vaishampayan et al (24) bij mensen vonden. In vitro blijken lycopeen en vitamine D3 elkaars antitumorwerking tegen leukemiecellen te versterken ; mogelijk is dat ook zo ten aanzien van prostaatkankercellen (44). Tang et al (45) vonden dat eicosapentaeenzuur (EPA) en lycopeen in vitro synergetisch de groei van darmkanker remmen! Er zijn echter ook interacties met cytostatica : zo versterkt lycopeen in vitro de werking van taxotere tegen prostaatkanker (46). Donukan et al (47) vonden dat tomatenlycopeen-complex  bij ratten de bijwerkingen van cisplatin op de nieren vermindert. Lycopeen blijkt ook bij ratten apoptosis door cisplatin in gezonde testikels tegen te gaan (48). Er is overigens geen enkele aanwijzing, dat  lycopeen los van de eigen anti-kankereigenschappen de antikankerwerking van cisplatin vermindert.

Lycopeen zittend in een natuurlijk extract : lycopeen phytocomplex potentieert apoptosis  door photodynamische therapie van HL 60 leukemiecellen in vitro, terwijl zuivere lycopeen dat niet doet (49). Voorts blijken hoge doses lycopeen bij muizen tegen hoge doses kwik te beschermen (50) ; zie ook 51 en 63. Lycopeen in een dosering van 5 mg per kg lichaamsgewicht per dag vermindert  bij ratten gewichtsverlies samenhangend met gastrointestinale toxiciteit door bestraling (52). Saada et al  vinden met een gelijke dosis bij albino-ratten eveneens een vermindering van de bijwerkingen van bestraling (53). Interessant in dit verband is een RCT (55) bij 50 patienten met een hoog-gradig glioom, die allen bestraald werden en daarbij 8 mg lycopeen dan wel een placebo kregen : er waren in de lycopeengroep niet significant meer regressies (P=0,1) ; ook de tijd tot progressie was in de lycopeengroep langer (40,83 versus 26,74 weken voor de placebo-groep) ; P= 0,089 ; wel significant langer voor de lycopeengroep was de observatieduur (66,29 versus 38,71 weken ;P=0,05), wat een bewijs is voor langer een goede kwaliteit van leven.

Turk et al (56) vonden dat de combinatie van lycopeen en ellaginezuur (o.a. frambozen en druiven!) bij ratten in doseringen van respectievelijk 10 en 2 mg per kg lichaamsgewicht de toxische werking op de testikels van 15 mg cyclofosfamide per lichaamsgewicht aantoonbaar verminderde (56). Of lycopeen invloed heeft op de antitumorwerking van cyclofosfamide is (mij) niet bekend.

Lycopeen blijkt bij proefdieren (5 mg per kg lichaamsgewicht per dag) longfibrose als bijwerking van bleomycine op z’n minst enigermate tegen te gaan (57). Of er een interactie is op anti-tumorniveau is niet bekend.

Lycopeen blijkt de werking van ciprofloxacine tegen bacteriele prostatis bij althans ratten aantoonbaar te potentieren (61).

Lycopeen blijkt verder bij proefdieren cadmiumintoxicatie (6,6 mg per kg lichaamsgewicht per dag), die tot gewichtsverlies in zoverre tegen te gaan dat gewichtsverlies wordt voorkomen (door 10 mg lycopeen per kg lichaamsgewicht per dag) (62).

Voorts blijkt  lycopeen de toxiciteit van aflatoxine bij proefdieren sowieso al tegen te gaan door remming van fase-1-ontgifting en stimulering van juist de fase-2 ontgifting (66).

Verder blijkt lycopeen  (4 mg per kg lichaamsgewicht ; 10 dagen lang)  althans bij proefdieren ook tegen de cardiotoxiciteit van adriamycine (10 mg per kg lichaamsgewicht ; 10 dagen lang) te beschermen (67 ; zie  ook 68 : reeds 1,7 mg lycopeen per kg i.p. geeft zekere bescherming). Over de mogelijke interacties van lycopeen met adriamycine is niets bekend, maar ik vermoed dat die zeker niet negatief is.

In een RCT bij gezonden is verder gevonden dat beta-caroteen de opname van lycopeen bevordert (69). Verder blijken lycopeen en vitamine E elkaar qua anti-oxydantcapaciteit enorm te versterken (70).

Duidelijk mag zijn dat wanneer je het over een stof uit de voeding hebt, kennis van de interacties van deze stof met andere voedingsstoffen en reguliere middelen gewenst is.

Conclusies en discussie

Conclusies :

A)Lycopeen vertraagt op z,n minst het ontstaan van prostaatkanker bij risicopatienten.

B)Lycopeen vertraagt ook op z’n minst bestaande prostaatkanker.

C) Lycopeen is ook bij andere ziekten zinvol, bijvoorbeeld hart- en vaatziekten : het verlaagt de bloeddruk en heeft een gunstig effect op de bloedlipiden ; het kan leukoplakie terugdringen ; is gunstig bij diabetes ; het is gunstig bij gingivitis ; gaat verbranden tegen en is werkzaam tegen submuceuze fibrose.

D) Er zijn vele gunstige interacties met voedingsstoffen en geneesmiddelen.

Zelf neem ik om al het vorenstaande, ook al komt er in de familie geen prostaatkanker voor, dagelijks 5 mg lycopeen.

Dr. E Valstar

 

Literatuurlijst

1)Rao AV en Rao LG ; Pharmacol Res 2007 Mar; 55(3):207-16 ; PMID 17349800.

2)Palozza P et al ; Carcinogenesis 2010 Oct;31(10):1813-21; PMID 20699249.

3)Peters U et al ; Cancer Epidemiol biomarkers Prev 2007 may;16(5);962-8;PMID 17507623.

4)Giovannucci E et al ; J Natl Cancer Inst. 1995 dec 6;87(23):1767-76;PMID 7473833.

5)Nomura AM et al ; Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1997 Jul;6(7);487-91;PMID 923234.

6)Gann PH et al ; Cancer Res 1999 Mar 15;59(6):1225-30;PMID 10096552.

7)Huang HY et al ; Am J Epidemiol 2003 Feb 15;157(4):335-44;PMID 12578804.

8)Schuurman AG et al ; Cancer Causes Control 2002 Aug;13(6):573-82,PMID 12195647.

9)Key TJ et al ; Am J Clin Nutr. 2007  Sep;86(3):672-81;PMID 17823432.

10)Karppi J et al ; Ann Epidemiol 2009 Jul;19(7):512-8;PMID 19443241.

11)Kristal AR et al ; Am J Epidemiol 2010 ep 1;172(5):566-77; 20693267.

12)Grant WB ; Altern Med Rev. 1999 Jun;4(3):162-9; PMID 10383480.

13)Giovannucci E ; Exp Biol Med (Maywood). 2002 Nov;227(10):852-9;PMID 12424325.

14)Etminan M et al; Cancer Eoidemiol Biomarkers Prev 2004 Mar;13(3):340-5;PMID 15006906.

15)Dagnelie PC et al ; BJU Int. 2004 May;93(8):1139-50;PMID 15142129.

16)Mohanty NK et al ; Urol Oncol. 2005 Nov-Dec;23(6):383-5;PMID 16301113.

17)Bunker CH et al ; Nutr Cancer 2007;57(2):130-7;PMID 17571945.

18)Bettuzzi S et al ; Cancer Res 2006 Jan 15;66(2):1234-40;PMID 16424063.

19)Schwarz S et al ; J Nutr 2008 Jan;138(1):49-53;PMID 18156403.

20)Kucuk O et al ; Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001 Aug;10(8):861-8;PMID 11489752.

21)Ansari MS en Gupta NP; BJU Int. 2003 Sep;92(4):375-8 ; PMID 12930422.

22)Schroder FH et al ; Eur Urol. 2005 Dec; 48(6):922-30 ; PMID 16263208.

23)Kumar NB et al; Clin Med Urol 2008 Apr 16;1:1-14;PMID 20354574.

24)Vaishampayan U et al ; Nutr Cancer 2007;59(1):1-7 ; PMID 17927495.

25)Wijvekate ML ; Verklarende statistiek ; 1972, 13e druk  ; Het Spectrum, Utrecht/Antwerpen.

26)Neuman I et al; Allergy 2000 Dec;55(12):1184-9;PMID 11117277.

27)Ried K en Fakler P ; Maturitas 2011 Apr;68(4):299-310 ; PMID 21163596.

28)Rizwan M et al ; Br J Dermatol 2011 Jan;164(1):154-62; PMID 20854436.

29)Chandra RV et al ; Oral Health Prev Dent. 2007;5(4):327-36;PMID 18173095.

30)Valstar E ; De Orthomoleculaire Koerier, nummer 6 uit 2005 ; blz. 28-29.

31)Chen L et al; JNCI 2001 Dec 19;93(24):1872-9;PMID 11752012.

32)Bowen P et al; Exp Biol Med (Maywood) 2002 Nov;227(10):886-93;PMID 12424330.

33)Talvas J et al ; Am J Clin Nutr 2010 Jun;91(6):1716-24;PMID 20392890.

34)Van Breemen RB et al ; Cancer Prev Res (Phila). 2011 ; Mar 23 ; PMID 21430075.

35)Yang CM et al; Mol Nutr Food Res 2010 Dec 20;PMID 21174324.

36)Hwang ES en Bowen PE ; J Med Food 2004 Fall;7(3):284-9;PMID 15383220.

37)Campbell JK et al ; J Nutr 2006 Nov;136(11):2813-9 ; PMID 17056806.

38)Zhang X et al ; Chin Med J (Engl) 2010 Aug ; 123(16):2231-6;PMID 20819671.

39)Yang CM et al; J Nutr Biochem 2011 Feb 18; PMID 21334870.

40)Hazai E et al ; Bioorg Med Chem 2006 Oct 15 (20):6859-67;PMID 16837203.

41)Porrini M et al ; Br J Nutr 1998 Oct;80(4):353-61;PMID 9924277.

42)Ahuja KD et al; Nutrition 2006 Mar;22(3):259-65;PMID 16413753.

43)Zuniga KE en Erdman JW; J Agric Food Chem 2011 Mar 30 ; PMID 21449543.

44)Heber D en Lu QY; Exp Biol Med (Maywood) 2002 Nov;227(10):920-3; PMID 12424335.

45)Tang FY et al ; J Nutr Biochem 2009 Jun;20(6):426-34;2008;PMID 18708285.

46)Tang Y et al ; Neoplasia 2011 Feb;13(2):108-19;PMID 21403837.

47)Dogukan A et al ; Nutr Cancer 2011 Apr;63(3):427-34;PMID 21391123.

48)Turk G et al ; Phytomedicine 2011 Mar 15;18(5):356-61; PMID 20739166.

49)Ettore A et al; Exp Biol Med (Maywood) 2010 Sep; 235(9):1114-25;PMID 20660088.

50)Cavusoglu K et al ; J Environ Biol 2009 Sep;30(%Suppl):807-14;PMID 20143710.

51)Zefferino R et al ; J immunotoxicol 2008 Oct;5(4):353-60;PMID 19404869.

52)Andic F et al; Nutr Cancer 2009;61(6):784-8;PMID 20155616.

53)Saada HN et al ; Phytother Res 2010 Jun;24 Suppl 2:S204-8;PMID 20041432.

54)Zhou C et al ; Nutr Res 2008 Feb;28(2):122-30;PMID 19083398.

55)Puri T et al ; Neurol India 2010 Jan-Feb;58(1):20-3;PMID 20228458.

56)Turk G et al ; Reprod Fertil Dev 2010;22(4):587-96;PMID 20353718.

57)Zhou C et al; Nutr Res 2008 Feb;28(2):122-30;PMID 19083398.

58)Kuhad A et al ; Life Sci 2008 Jul 18:83(3-4):128-34;PMID 18585396.

59)Neyestani TR et al ; J Endocrinol Invest 2007 Nov;30(10):833-8;PMID 18075285.

60)Vrieling A et al ; Am J Clin Nutr 2007 Nov;86(5):1456-62;PMID 17991659.

61)Han Ch et al ; Int J Microb Agents 2008 Feb;31 Suppl 1:S102-7;PMID 17920247.

62)Rencuzogullari N en Erdogan S ; Biol Trace Elem Res. 2007 Aug;118(2):175-83.

63)Augusti PR et al ; Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2007 Jun;100(6):398-402;PMID 17516994.

64)Unlu NZ et al ; Br J Nutr 2007 Jul;98(1):140-6;PMID 17391568.

65)Kumar A et al ; Oral surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2007 Feb; 103(2): 207-13;PMID 17234537.

66)Tang L et al ; Toxicol Appl. Pharmacol. 2007 Feb 15;219(1):10-7;PMID 17229449.

67)Yilmaz S et al; Toxicology 2006 Feb 1;218(2-3):164-71;PMID 16325981.

68)Karimi G et al; Phytother Res 2005 Oct;19(10):912-4; PMID 16261525.

69)Johnson EJ et al ;  J Nutr 1997 Sep;127(9):1833-7;PMID 9278568.

70)Shi J et al ; Biofactors 2004;21(1-4):203-10;PMID 15630198.

71)Lodi G et al ; Cochrane Database Syst Rev 2006 Oct 18;(4):CD001829.

Posted in Valstar by mierlohout