Vitamine K2

16 september 2017

Inleiding

Vitamine K2 is enkele jaren geleden ontdekt en wordt steeds meer als een apart van vitamine K1 te onderscheiden vitamine gezien. Tussen K1,K2 en K3(ook wel menadion of menaphtonon genoemd) is een interrelatie. Bij de rat kan uit K1, K3 ontstaan, dat in organen weer in K2 omgezet kan worden. Bij de mens ontstaat in ieder geval uit K1, K2: katabolisme kort na orale inname zou de oorzaak zijn (5), maar hoe: spontaan, door bacterien of in de darmwandcellen? In ieder geval kan de mens K2 uit K1 maken op mitochondriaal niveau (41).
Phylloquinone is als K2 (MK-4) in borstvoeding teruggevonden (10). In epidemiologisch onderzoek is gevonden dat niet K1-, maar wel K2 (menaquinon)-inname samengaat met veel minder kans op hart- en vaatziekten (15). Het gaat dan vooral om de subtypes MK-7, MK-8 en MK-9 (31). Met deze onderzoeken ontstond ineens een aparte belangstelling voor K2.
Vitamine K2 komt in diverse vormen voor: zo is er MK-4 (=menaquinone-4), maar er zijn ook zeker 3 natuurlijke vormen : MK-6, Mk-7 en MK-9. Het getal staat voor het aantal isopreeneenheden waaruit de lange zijketen bestaat (zie Wikipedia). MK-7 gaf bij ratten bij 10 mg per kg per dag geen bijwerkingen, terwijl bij muizen met 2000 mg kg lichaamsgewicht in 1 keer de LD50 bij lange na nog niet gehaald werd (33).

K2 en het hart

Vier weken lang 300 mg K2 per dag en daarna 4 weken lang 150 mg K2 per dag verhoogt bij gezonde mensen in vergelijking met placebo de maximale cardiac output met 12%, met een tendens tot een hogere hartslag (2). De vraag is evenwel welke betekenis we hieraan moeten toekennen.

K2 (menaquinone-7) in een dagdosering van 0,36 mg vermindert bij mensen met een getransplanteerde nier en veelal een subklinisch vitamine K-tekort de stijfheid van de arterien (3). Na multivariate analyse was dit nog steeds zo.

Ook bij gezonde postmenopauzale vrouwen bleek MK-7 de stijfheid van de bloedvaten te verminderen ; dit maal in vergelijking met een placebo (35).  Fulton et al (49) vonden bij ouderen (gemiddeld jonger dan 70) met MK-7 100 mcg per dag na een half jaar slechts een trend tot een makkelijkere doorbloeding.

Bij  nierpatienten die nog niet toe zijn aan de kunstnier (4) bleek K2 (dagelijks 90 mcg MK-7 met 10 mcg vitamine D vergeleken met 10 mcg vitamine D alleen) de toename van de wanddikte van de arteria carotis communis significant te remmen, al was de remming van het calcificatieproces zelf niet significant.

Het blijkt dat de vorming van K2 in mitochondrien bij vertebraten nodig is voor de ontwikkeling en de overleving van endotheel (45).

In de pas hiermee is de negatieve correlatie epidemiologisch tussen het vitamine K-bloedgehalte en metabool syndroom (52).

K2 en botontkalking

Bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose blijkt K2  (metatetrenone) blijkt in een RCT K2 plus D naast calcium osteoporose beter te remmen dan D plus calcium (6).

Leuprolide verlaagt bij vrouwen via een effect op de hypofyse de oestrogeennniveau’s, wat bij de behandeling van borstkanker vaak gewenst is. Vitamine D gaat de hieraan gerelateerde ontkalking tegen, maar in deze RCT van Somekawa et al (7) gaat dat met vitamine K2 erbij nog beter.

Bij vrouwen met levercirrhose en virale hepatitis bleek K2 (menatrenone) in een RCT botontkalking af te remmen (11).

In een andere RCT bleken tijdens prednisolonbehandeling zowel alfacalcidol als K2 (45 mg menatetrenone) de botontkalking te remmen; de combinatie van deze 2 ging ook nog eens hypercalciaemie tegen (12).

Bij patienten die een beroerte hebben gehad en ledematen minder/niet gebruiken, blijkt het voortschrijden van osteopenie, wanneer er een tekort aan D en K bestaat, door vitamine K2 geremd te worden (17). Evenzo bij vrouwelijke patienten met Parkinson, die een vitamine D-tekort hadden (21). Hiermee in lijn is dat bij Alzheimerpatienten met een vitamine D en K tekort, extra D,K2 (MK-4) plus calcium de kans op botbreuken ver minderde (22).

Shiraki et al vonden met K2 (45 mg per dag) een antiosteoporotisch effect in geval van ernstige osteoporose (13);  zij zagen ook een verlaging van de breukkans. In een metaanalyse vonden Cockayne et al expliciet met K2 (menaquinone-4) naast remming van osteoporose ook een vermindering van het aantal breuken (14).

Opmerkelijk is ook dat K2 (menaquinone-7) bij postmenopauzale vrouwen in vergelijking met placebo degeneratie van trabeculair bot tegengaat (23).

Alleen bij vroeg postmenopauzale vrouwen, die gezond zijn gaat dagelijks 0,35 mg MK-7 botontkalking niet tegen (24).

HRT, waar je niet kritisch genoeg over kan zijn, gaat osteoporose tegen. In observationeel onderzoek blijkt K2 de resultaten hiervan te verbeteren (9).

Het overall-resultaat met K2 bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose is duidelijk! Vele mechanismen blijke hierbij een rol te spelen. Een van deze is: inductie van apoptosis in osteoclasten (25).

K2 en diabetes

Vitamine K2 verbetert in vergelijking met placebo de insulinegevoeligheid (40).

K2 en kanker

Epidemiologisch onderzoek wijst erop dat K1 niet, maar K2 wel het risico op prostaatkanker verlaagt (26).

Door de galafvloed te belemmeren en een nitrosamine in hoge doses te geven kan bij hamsters galblaaskanker ontstaan. Vitamine K2 (MK-4) blijkt het ontstaan van deze galblaaskanker in belangrijke mate te remmen (8).

Dagelijks 45 mg K2 blijkt bij vrouwen met  levercirrhose en virale hepatitis in een RCT de kans op een primair hepatocellular carcinoom te verlagen (16). Kojima vond bij patienten met hepatitis C en cirrhose een trend in dezelfde richting (36). Tellen we deze 2 onderzoeken op : dan is dat 4 op de 43  met K2 en 14 op de 37 zonder K2 ; dat is met een chikwadraattoets tweezijdig (eenzijdig zou niet correct zijn) getoetst significant verschillend (P < 0,01).

Casuistiek is indrukwekkend: bij een patient met uitgezaaid HHC trad er K2 plus vitamine E een complete regressie van de kanker op (27).

Kakizaki et al (39) vonden met K2 een verlaging van de recidiefkans, maar geen betere overleving op langere termijn (39); het laatste zegt niets want disease free survival is immers eerder significant verschillend dan de overleving sec, omdat niet iedereen die het eerder terugkrijgt direkt dood gaat. Hotta et al (43) vonden dat K2 als adjuvans na behandeling voor het HCC de recidiefkans net niet significant verlaagt (P<0,054) ; het betrof evenwel slechts 21 (met K2) versus 24 patienten. Ishizuka et al (46) vonden met K2 na 36 en 60 maanden in een RCT een duidelijk lagere recidiefkans bij het HCC (46). Als ik deze 3 onderzoeken combineer dan is de conclusie dat K2 als adjuvans na behandeling voor het HCC op z’n minst recidieven vertraagt. In nog weer een ander onderzoek was er na gemiddeld ongeveer 1,5 jaar geen lagere recidiefkans met K2, wat gezien de relatief korte follow-up de vorige studies niet tegenspreekt, al is er op lange termijn geen grotere genezingskans.

In een fase-2-onderzoek bij het myelodysplastisch syndroom gaf MK-4 (45 mg per dag) bij 5 van de 38 patienten een duidelijke verbetering ; na toevoegen van alfacalcidol (slechts 0,75 mcg per dag) bij 20 non-responders lieten er nog eens 6 een respons zien (34).

Welke antitumoreffecten heeft K2? In ieder geval autofagie (28), maar ook angiogeneseremmming (19),

Vitamine K2 en andere kwalen

In vergelijking met placebo verminderde K2 asthma duidelijk (38).

Bij ratten verbetert K2 de nierfunctie en gaat mede daardoor botontkalking tegen (42). Bij muizen met diabetes heeft K2 een licht nociceptief effect (50).

Bij ratten blijkt K2 ook het ontstaan van gingivitis tegen te gaan (51).

K2 blijkt bij ratten ook depressie en angst  te verminderen (54), maar of er een link naar de humane situatie is, is niet duidelijk.

Interacties

Olijfolie in het dieet bevordert de opname van MK-7 aanzienlijk, zozeer zelfs dat carboxylatiegraad van het osteocalcine significant hoger was (37).

MK-7 is vanuit yoghurt beter opneembaar dan vanuit een supplement (55); niet vreemd want is in de yoghurt natuurlijk al flink ‘gedispergeerd’.

Bioprocessing van soja met verschillende microorganismen leveret hogere gehaltes aan diverse substanties op onder andere levert het ook meer MK-7 op (56).

Vitamine K2 en ACE-remmer perindopril  remmen bij de rat door angiogeneseremming  de inductie van leverkanker door diethylnitrosamine. De combinatie van K2 en de ACE-remmer bleek het best (19). K2 blijkt in vitro  met de multikinaseremmer sorafenib (ook een angiogeneseremmend effect) de groei van het HCC in vitro synergetisch te remmen (44).

Interessant in dit verband is dat K2 leverregeneratie bij de rat bevordert (48).

Vitamine K2 blijkt in vitro hyperthermie tegen kanker te bevorderen door het heat shock-proteine te remmen (18), net als vitamine C en quercetine doen (zie mijn boek ‘Voedingsinterventie bij kanker’), maar ook curcuma doet (20).

K2 en een acyclisch retinoid remmen in vitro synergetisch de groei van een HCC (30). K2 en metabolieten potentieren in vitro ook de anti-leukemiewerking van ATRA (32).

Vitamine K2 remt met ethanol synergetisch hepatoomcellen in de groei doordat ethanol cytochroom P450 2E1 induceert, wat de tumorremmende werking van vitamine K weer activeert (53).

Uiteraard is K2 ook een antagonist van warfarine!

Conclusies

MK-7,8 en 9 zijn zeer sterk omgekeerd gecorreleerd aan een lagere sterfte aan hart- en vaatziekten. K2 blijkt bij gezonden ook de cardiac output bij inspanning te vergroten.

Het antiosteoporotische effect van vitamine K2 ingeval van osteopenie/osteoporose staat als een huis. Ook staat het vast dat vitamine K2-suppletie in geval van osteoporose de kans op botbreuken verlaagt.

Indien hepatitis C en levercirrhose onder de leden verlaagt K2 de kans op een hepatocellulair carcinoom. Epidemiologisch en dierexperimenteel onderzoek wijst ook ten aanzien van andere kankersoorten op preventieve mogelijkheden van K2.

K2 vertraagt mogelijk het beloop van het HCC, maar vergroot de genezingskans niet.

K2 plus alfacalcidol lijkt zinvol bij het myelodysplastisch syndroom.

Vitamine K2 is zinvol bij asthma.

Vitamine K2 verbetert de insulinegevoeligheid.

E Valstar

Literatuurlijst

1)Hirota Y et al; J Biol Chem 2013 Nov 15;288(46):33071-80;PMID 24085302.

2)McFarlin BK et al; Altern Ther Health Med. 2017 Jul;23(4):26-32; PMID 28646812.

3)Mansour AG et al; J Am Soc Hypertens. 2017 Jul 13; PMID 28756183.

4)Kurnatowska I et al; Pol Arch Med Wewn 2015;125(9):631-40; PMID 26176325.

5)Thijssen HH et al; Br J Nutr 2006 feb;95(20:260-6;PMID 16469140.

6)Iwamoto J et al; J Orthop Sci 2000;5(6):546-51;PMID 11180916.

7)Somekawa Y et al; J Clin Endocrinol Metab 1999 Aug;84(8):2700-4;PMID 10443663.

8)Tsuchida A et al; Hepatogastroenterology 2011 Mar-Apr;58(106):290-7;PMID 21661384.

9)Hidaka T et al; J Bone Miner Metab 2002;20(4):235-9;PMID 12115070.

10)Thijssen HH et al; Br J Nutr. 2002 Mar;87(3):219-26; PMID 12064330.

11)Shiomi S et al ; Am J Gastroenterol. 2002 Apr; 97(4):978-81; PMID 12003435.

12)Yonemura K et al; Am J Kidney Dis. 2004 Jan;43(1):53-60; PMID 14712427.

13)Shiraki M et al; J Bone Miner Res 2000 Mar;15(3):515-21; PMID 10750566.

14)Cockayne S et al; Arch Intern Med. 2006 Jun 26;166(12):1256-61; PMID 16801507.

15)Geleijnse JM et al; J Nutr 2004 Nov;134(11):3100-5;PMID 15514282.

16)Habu D et al; JAMA 2004 Jul 21;292(3):358-61; PMID 15265851.

17)Sato Y et al; Bone 1998 Sep;23(3):291-6; PMID 9737352.

18)Shimohara S et al; Int J Oncol 2005 Dec;27(6):1527-33;PMID 16273208.

19)Yoshiji H et al; J Hepatol 2005 May;42(5):687-93;PMID 15826718.

20)Huang HC et al; J Agric Food Chem 2011 jun 22;59(12):6765-75;PMID 21598989.

21)Sato Y et al; Bone 2002 jul;31(1):114-8;PMID 12110423.

22)Sato Y et al; Bone 2005 jan;36(1):61-8;PMID 15664003.

23)Ronn SH et al; Eur J Endocrinol 2016 dec;175(6):541-9;PMID 27625301.

24)Emaus N et al; Osteoporos Int. 2010 Oct;21(10):1731-40;PMID 19937427.

25)Kameda T et al; Biochem Biophys res Commun 1996 Mar 27;220(3):515-9;PMID 8607797.

26)Nimptsch K et al; Am J Clin Nutr 2008 Apr;87(4):985-92 ; PMID 18400723.

27)Otsuka T et al; Intern Med. 2007;46(11):711-5;PMID 17541221.

28)Enomoto M et al; Int J Mol Med 2007 Dec;20(6):801-8; PMID 17982686.

29)Ogawa M et al; Int J Oncol 2007 Aug;31(2):323-31;PMID 17611688.

30)Kanamori T et al; Cancer Sci 2007 Mar;98(3):431-7; PMID 17270033.

31)Gast GC et al; Nutr Metab Cardiovasc Dis 2009 sep;19(7):504-10; PMID 19179058.

32)Yaguchi M et al; Leukemia 1997 Jun;11(6);779-87; PMID 9177427.

33)Pucaj K et al; Toxicol Mech Methods 2011 sep;21(7):520-32;PMID 21781006.

34)Akiyama N et al; Leuk Res 2010 sep;34(9):1151-7;PMID 20569983.

35)Knapen MH et al; Thromb Haemost 2015 May;113(5):1135-44;PMID 25694037.

36)Kojima K et al; Hepatogastroenterology 2010 Sep-Oct;57(102-103):1264-7;PMID 21410069.

37)Bruge F et al; Br J Nutr 2011 Oct;106(7):1058-62; PMID 21736837.

38)Kimur I et al; Acta Med Okayama, 1975 apr;29(2):127-35; PMID 51576.

39)Kakizaki S et al; J Gastroenterol Hepatol 2007 Apr;22(4):518-22;PMID 17376044.

40)Choi HJ et al, Diabetes Care 2011 Sep;34(9):e147;PMID 21868771.

41)Vos M et al; Science 2012 Jun 8;336(6086):1306-10;PMID 22582012.

42)Iwamoto J et al; Calcif Tissue Int. 2012 Jan;90(1):50-9;PMID 22080166.

43)Hotta N et al; Hepatogastroenterology 2007 Oct-Nov;54(79):2073-7;PMID 18251162.

44)Zhang Y et al; Clinics (Sao Paulo). 2012 Sep;67(9):1093-9;PMID 23018309.

45)Hegarty JM et al; Development 2013 apr;140(8):1713-9;PMID 23533172.

46)Ishizuka M et al; Anticancer Res. 2012 Dec;32(12):5415-20; PMID 23225445.

47)Yoshida H et al; Hepatology 2011 Aug;54(2):532-40;PMID 21574174.

48)Lin M et al; Curr Mol Med 2014 Mar;14(3):361-9;PMID 24236453.

49)Fulton RL et al; J Nutr Health Aging 2018 Mar;20(3):325-33; PMID 26892582.

50)Onodera K et al; Jpn J Pharmacol 2001 Mar;85(3):335-7; PMID 11325029.

51)Aral K et al; J Periodontol. 2015 May,86(5):666-73;PMID 255691094.

52)Dam V et al; J Clin Endocrinol Metab. 2015 Jun;100(6):2472-9; PMID 25835288.

53)Li L et al; Int J Oncol. 2017 May;50(5):1832-8; PMID 28339022.

54)Gancheva SM en Zhelyazkova-savova MD; Folia Med (Plovdiv0.2016 Dec 1;58(40:264-272;PMID 28068285.

55)Knapen MH et al; Eur J Clin Nutr 2016 Jul;70(7):831-6; PMID 26908424.

56)Puri A et al ; J Food Sci Technol 2015 Dec;52(12):8228-35; PMID 26604398.

57)Zaragatski E et al ; Kidney Int. 2016 Mar;89(3):601-11;PMID 26466318.

Posted in Valstar by mierlohout